Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения: белый лиофилизированный порошок.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой: капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой, от оранжево-розового до розового цвета с буквами «LN», выдавленными в правильном шестиугольнике на одной из сторон.

Флудара содержит флударабина фосфат, фторированный нуклеотидный аналог противовирусного агента видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенин (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой.

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) быстро дефосфорилируется в организме человека до 2-фтор-ара-А, который захватывается клетками и внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и 'псилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибирует РНК-полимеразу II с последующим снижением синтеза белков.

Не выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических больных, при этом частота обнаружения нейтропении и изменения гематокрита — дозозависима.

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А). В организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А. Связь с белками плазмы крови — незначительная.

2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (от 40 до 60% введенной в/в дозы).

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор- ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках была значительно выше, чем его C_max в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. T_1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 ч.

Общие для обеих лекарственных форм:

В-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ);

неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ).

Для таблеток дополнительно:

фолликулярные В-клеточные лимфомы;

лимфомы из клеток мантийной зоны.

повышенная чувствительность к флударабину или другим компонентам препарата;

нарушение функции почек с Cl креатинина <30 мл/мин;

декомпенсированная гемолитическая анемия;

беременность;

период кормления грудью.

С осторожностью (после тщательной оценки соотношения риск/польза): больные в ослабленном состоянии; больные с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения); больные с иммунодефицитом или оппортунистическими инфекциями в анамнезе; дети и больные старше 75 лет; больные с почечной недостаточностью.

Частота нежелательных явлений указана на основании данных клинических исследований независимо от причинно-следственной связи с применением Флудары^®, в соответствии со следующей градацией: очень часто — ≥10%, часто — <10–≥1%, нечасто — <1–≥0,1%; редко — <0,1–≥0,01%.

Инфекции: очень часто — присоединение вторичных инфекций/оппортунистических инфекций (например реактивация латентных вирусов, в т.ч. вирусов герпеса/Эпштейна-Барр, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония; редко — лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барр).

Со стороны органов кроветворения: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения и анемия; часто — миелосупрессия.

Со стороны иммунной системы: нечасто — аутоиммунные нарушения (в т.ч. аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса, приобретенная гемофилия).

Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, диарея; часто — анорексия, стоматит, мукозит; нечасто — желудочно-кишечные кровотечения, нарушение показателей ферментов печени и поджелудочной железы.

Нарушения метаболизма: нечасто — в результате лизиса опухоли могут развиться гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия и почечная недостаточность.

Со стороны нервной системы: часто — периферическая нейропатия; нечасто — спутанность сознания; редко — возбуждение, судороги, кома.

Со стороны органов зрения: часто — нарушения зрения; редко — неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия и слепота.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — кашель; нечасто — одышка, легочный фиброз, пневмонит.

Со стороны ССС: редко — сердечная недостаточность, аритмии.

Со стороны мочеполовой системы: редко — геморрагический цистит.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто — кожная сыпь; редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Редко — случаи усиления роста имеющегося рака кожи, а также развития рака кожи во время или после лечения Флударой^®.

Прочие: очень часто — повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость, часто — озноб, недомогание, отеки.

У пациентов, получавших Флудару^® до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами или радиотерапией, в редких случаях наблюдался миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).

Использование Флудары^® в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения ХЛЛ часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому применение Флудары^® в комбинации с пентостатином не рекомендуется.

Дипиридамол или другие ингибиторы обратного захвата аденозина могут уменьшить терапевтическую эффективность Флудары^®.

Раствор Флудары^® для в/в применения нельзя смешивать с другими препаратами.

В/в введение

Флудару^® следует вводить только в/в. Не было сообщений о возникновении выраженных локальных побочных реакций при введении Флудары^® экстравазально. Однако необходимо избегать случайного внесосудистого попадания препарата. Рекомендуемая доза флударабина фосфата составляет 25 мг/м² ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней.

Содержимое каждого флакона следует растворить в 2 мл воды для инъекций. В 1 мл приготовленного раствора содержится 25 мг флударабина фосфата.

Требуемую дозу (рассчитанную исходя из поверхности тела больного) набирают в шприц. Затем эту дозу разводят в 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят в/в струйно или разводят в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида и вводят в/в капельно примерно в течение 30 мин.

Таблетки

Внутрь, независимо от приема пищи, глотая целиком (не разжевывая, не ломая), запивая водой.

Рекомендованная доза для приема внутрь составляет 40 мг/м² ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Таблетки можно принимать как на пустой желудок, так одновременно с приемом пищи.

Продолжительность лечения зависит от эффекта и переносимости препарата. Больным ХЛЛ Флудара^® должна назначаться до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно — 6 циклов), после чего лечение должно быть прекращено.

У больных НХЛ НЗ лечение Флударой^® рекомендуется проводить до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии). После достижения наибольшего эффекта следует рассмотреть необходимость проведения двух циклов консолидации. По данным клинических испытаний, при НХЛ НЗ большинство больных получило не более 8 циклов лечения.

Дети. Эффективность и безопасность применения Флудары^® у детей не установлены.

Нарушение функции почек. При Cl креатинина от 30 до 70 мл/мин необходимо уменьшить дозу на 50%. При проведении терапии у этих пациентов необходим постоянный гематологический контроль.

Высокие дозы Флудары^® вызывают необратимые изменения в ЦНС, включающие слепоту, кому и смерть. При применении Флудары в дозах в 4 раза превышающих рекомендуемые (96 мг/м²/сут в течение 5–7 дней), нейротоксичность наблюдалась примерно у 36% больных, при этом симптомы нейротоксичности появлялись на 21–60 день после введения последней дозы.

Применение высоких доз также связано с развитием выраженной тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга.

Специфические антидоты при передозировке Флудары^® неизвестны. Лечение заключается в прекращении введения препарата и проведении поддерживающей терапии.

Лечение Флударой^® следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования цитотоксических средств.

При терапии Флударой^® рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и клиренса креатинина, а также осуществлять тщательный мониторинг за функцией ЦНС с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.

Угнетение костного мозга обычно носит обратимый характер. При терапии Флударой^® сóлидных опухолей у взрослых наибольшее снижение числа нейтрофилов в среднем наблюдается на 13-й день (3-й–25-й день) от начала лечения, тромбоцитов — в среднем на 16-й день (2-й–32-й день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер.

Было описано несколько случаев гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, проявляющихся панцитопенией, иногда со смертельным исходом. Продолжительность клинически значимой панцитопении составляла от 2 мес до 1 года. Данные эпизоды были выявлены как у предлеченных, так и нелеченных пациентов.

Эффекты длительного применения Флудары^® на ЦНС неизвестны. Однако в некоторых исследованиях было показано, что при относительно продолжительном применении (до 26 курсов терапии) Флудара^® удовлетворительно переносится пациентами.

На фоне терапии Флударой^® было отмечено развитие серьезных оппортунистических инфекций, в некоторых случаях приводящих к смерти. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.

Вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса) во время или после лечения Флударой^®. У большинства больных с гемолитической анемией отмечался рецидив гемолиза после провокационной пробы с Флударой. Больные, получающие лечение Флударой^®, должны тщательно наблюдаться на предмет появления признаков гемолитической анемии. В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии Флударой^®. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия ГКС.

В редких случаях у пациентов, получавших Флудару^® до, после или одновременно с алкилирующими цитотоксическими средствами или радиотерапией, наблюдались МДС/ОМЛ. При монотерапии Флударой^® МДС/ОМЛ не наблюдались.

Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдалась после переливания необлученной крови больным, получавшим лечение Флударой^®. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этой реакции. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение Флударой^®, следует переливать только облученную кровь.

В связи с тем, что Флудара^® может вызывать лизис опухоли уже на первой неделе терапии, должна соблюдаться осторожность при лечении больных с риском развития этого синдрома (особенно при большой опухолевой массе).

В связи с недостаточным количеством клинических данных по применению Флудары^® у больных пожилого возраста (старше 75 лет), Флудара^® в этом возрасте должна назначаться с осторожностью.

Следует иметь в виду, что пациенты резистентные к терапии Флударой^® в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу.

Фертильные женщины и мужчины должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и не менее 6 мес после окончания терапии.

Во время и после лечения Флударой^® следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

При обращении с флударабином должны соблюдаться все инструкции, принятые для использования и уничтожения цитотоксических препаратов. Следует избегать вдыхания препарата. Рекомендуется использование защитных очков и латексных перчаток. В случае попадания раствора на кожу или слизистые оболочки эти участки следует тщательно промыть водой с мылом. В случае попадания в глаза следует тщательно промыть глаза большим количеством воды. Беременным женщинам работать с Флударой^® запрещено.

Влияние на способность управлять автомобилем или выполнять работы, требующие повышенной скорости физических и психических реакций.Некоторые побочные действия препарата, такие как повышенная усталость, слабость, нарушения зрения могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения, 50 мг. Во флаконах, закупоренных пробками, обкатанных алюминиевым колпачком, с цветной пластмассовой крышкой. 5 фл., помещенных в поддоны (картонные вклейки), помещают в картонную пачку.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг. По 5 табл. в блистере из алюминиевой фольги. 2, 3, 4 или 5 блистеров помещают в пластиковый пенал с закручивающейся крышкой. Пенал помещают в картонную пачку.

Байер Шеринг Фарма АГ, Германия. D-13342, Берлин, Германия.

ООО «Джензайм Рус» 125009, Москва, ул. Тверская, 22.

Тел./факс: (495) 502-12-90; 502-12-98.

По рецепту.

Хранить в недоступном для детей месте.